Калина трехлопастная произрастает в северной части Северной Америки. Она встречается на территории от побережья Атлантики практически до Тихого океана. Обычно ее можно увидеть в подлеске в лиственных лесах, где она, из-за недостатка света, выглядит довольно растрепанным кустом с редкими ветками. При выращивании же на открытых солнцу местах она представляет собой пышный, растущий вверх куст.
Привычная калина обыкновенная (V. opulus subsp. opulus) является очень близкой родственницей калине американской трехлопастной, которую, прежде всего в Европе, часто считают подвидом калины обыкновенной (V. opulus subsp. trilobum). Однако американцы считают эти растения разными видами и вывели ряд сортов калины трехлопастной с крупными ягодами.
Калина трехлопастная цветет типичными для калины кремово-белыми соцветиями, большие крайние цветки которых являются бесполыми и служат для привлечения насекомых-опылителей. Плоды представляют собой желтоватые ягоды, которые осенью, по мере созревания, становятся пылающе-красными. Листья тоже часто приобретают красную осеннюю окраску. Благодаря этим особенностям американская калина трехлопастная считается, особенно в Северной Америке, более хорошим видом, чем европейская калина обыкновенная.